مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري

حقائق رئيسية

• قد تكون معدّلات ظهور المقاومة المكتسبة للدولوتيغرافير – الذي يشكل حجر الأساس لعلاج الخط الثاني بمضادات الفيروسات القهقرية المُوصى به من منظّمة الصحة العالمية (المنظّمة) - أعلى من المتوقع، وخاصة لدى الأشخاص الذين خاضوا سابقاً تجربة علاج مكثّفة.
• رغم ظهور مقاومة عقار الدولوتيغرافير، فإنه عقار ناجع للغاية في علاج فيروس العوز المناعي البشري، لأنه يمكّن نسبة تزيد على 90٪ من المرضى من كبت الحمل الفيروسي لديهم باستمرار إن التزموا بالعلاج.
• تتسبب مقاومة عقار الدولوتيغرافير في زيادة الحاجة الملحة إلى إجراء مسوح موحّدة لتوصيف معدّلات انتشار وأنماط طفرات مقاومة الدولوتيغرافير والمحدّدات السريرية المرتبطة بها.
• من الضروري، في ظل توسيع نطاق استعمال علاج الدولوتيغرافير المضاد للفيروسات القهقرية، الاستمرار في توخي الحيطة والحذر في ميدان الوقاية من مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري ورصدها فيما بين الرضّع المُشخّصة إصابتهم حديثاً بهذا الفيروس.
• تتدنّى معدّلات انتشار مقاومة التينوفوفير فيما بين الأفراد الذين يُصابون بفيروس العوز المناعي البشري أثناء أخذهم العلاج الوقائي الفموي قبل التعرّض الحاوي على التينوفوفير. ولكن ترتفع معدّلات انتشار مقاومة العلاج الوقائي قبل التعرّض الحاوي على التينوفوفير إلى أكثر من 10 أمثال عند الشروع في أخذ هذا العلاج أثناء الإصابة بعدوى حادة غير مُشخّصة من فيروس العوز المناعي البشري.
• يتعين تحقيق ما يلي لوقف مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري: إتاحة الأدوية المثلى المضادّة للفيروسات العكوسة؛ ومواصلة تزويد المرضى بالرعاية وضمان التزامهم بالعلاج؛ وزيادة إتاحة فحوص الحمل الفيروسي واستعمالها؛ وتغيير المقرّرات العلاجية بسرعة في حال تأكيد فشل العلاج.

نظرة عامة

شهد العالم خلال العقد الماضي زيادة غير مسبوقة في استعمال العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية الذي أنقذ أرواح عشرات الملايين من المُصابين بفيروس العوز المناعي البشري. وفي نهاية كانون الأول/ ديسمبر 2024، أُتيح هذا العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية لنحو 31,6 مليون شخص، ليزداد عددهم بالتالي إلى 7,7 مليون شخص عمّا كان عليه عام 2010 (1). وتعد المقررات العلاجية الموصى بها حالياً من المنظّمة، والمعتمدة على الدولوتغرافير، ناجعة للغاية: تثبت البينات المستمدة من برامج منفذة في بلدان منخفضة ومتوسطة الدخل أن هناك نسبة تزيد على 95٪ من البالغين الحاصلين على الرعاية بانتظام يحققون كبتاً فيروسياً في غضون فترة تتراوح بين 6 أشهر و24 شهرا من أخذ العلاج (2).

ولكن زيادة استعمال الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري اقترنت بظهور مقاومة الأدوية المضادّة لهذا الفيروس.

وتنجم مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري عن تغيرات في الهيكل الوراثي لهذا الفيروس تؤثر على قدرة الأدوية على منع استنساخه.

نطاق المشكلة

إن جميع الأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية، بما فيها الأصناف الجديدة، معرّضة لخطر فقدان نجاعتها جزئياً أو كلياً بسبب ظهور فيروس مقاوم للأدوية. وإن ترصّد مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري يزوّد البلدان ببيّنات يمكن الاستفادة منها في تحسين حصائل علاج المرضى والسكان على حد سواء. وعليه توصي المنظّمة البلدان بأن تقوم روتينياً بإجراء مسوح وطنية عن مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري لدى مختلف فئات السكان، بما فيها البالغون والأطفال والمراهقون ومستعملو العلاج الوقائي قبل التعرّض ممّن تُشخّص إصابتهم بفيروس العوز المناعي البشري.

ويلخّص التقرير الموجز الصادر عن المنظّمة لعام 2024 بشأن مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري معلومات محدّثة تركّز على مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري في عصر استعمال مثبطات انتقال شريط الأنزيم المُدمج لغرض الوقاية من هذا الفيروس وعلاجه.

المقاومة المكتسبة للأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري

يسهم كبت الحمل الفيروسي - وهو الهدف من علاج فيروس العوز المناعي البشري - إسهاماً كبيراً في منع ظهور مقاومة الأدوية المضادّة لهذا الفيروس. وعندما يتحقق كبت الحمل الفيروسي ويُصان، يقل احتمال ظهور فيروس العوز المناعي البشري المقاوم للأدوية.

ومثلما هو موثّق في التقرير الموجز الصادر عن المنظّمة لعام 2024 بشأن مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري، فإن البيانات المتوفرة عالمياً ما زالت محدودة عن ظهور مقاومة فيروس العوز المناعي البشري للدولوتيغرافير؛ ولكن لُوحظ في مجموعات المصنفات المنشورة أن مقاومة الدولوتيغرافير ظهرت لدى نسبة وصلت إلى 4,8٪ من المشاركين من دون كبت الحمل الفيروسي. كما تفيد دراسات حديثة أُجريت بدعم من خطّة الرئيس الأمريكي الطارئة للإغاثة المتعلقة بالإيدز في 4 بلدان منخفضة ومتوسطة الدخل بأن تقديرات معدّلات انتشار مقاومة الدولوتيغرافير فيما بين الأفراد الذين يأخذون العلاج بالأدوية الحاوية على الدولوتيغرافير والمضادّة للفيروسات القهقرية من المُصابين بعدوى الفيروس التي يمكن الكشف عنها عبر مجرى الدم هي تقديرات تتراوح نسبتها بين 3,9٪ لدى الأشخاص الذين ليس لديهم كبت حمل فيروسي ممّن أخذوا العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية لمدة 9 أشهر على الأقل، و19,6٪ لدى الأشخاص الذين خاضوا سابقاً تجربة علاج مكثّفة. وتشير دراسة نمذجة أُجريت بجنوب أفريقيا في توقعاتها إلى حدوث زيادة سريعة في مقاومة فيروس العوز المناعي البشري لعلاج الدولوتيغرافير المضاد للفيروسات القهقرية من 18٪ في 2023 إلى 42٪ بحلول 2035، إن لم تُتّخذ تدابير بشأن تخفيفها (3).

ويلزم الحصول من البلدان في جميع الأقاليم على مزيد من البيانات المستمدة من المسوح الموحّدة عن المقاومة المكتسبة للأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري ومن مجموعات الرصد الطويل الأجل لتكوين رؤية واضحة عن عوامل خطر ظهور مقاومة الأدوية وأنماطها فيما بين من يتبعون من الأفراد مقرّرات علاج بالأدوية الحاوية على الدولوتيغرافير والمضادّة للفيروسات القهقرية.

وتوصي المنظّمة البلدان بأن تجري ترصّداً روتينياً للمقاومة المكتسبة للأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري لدى البالغين والأطفال والمراهقين الذين يأخذون العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية، وذلك باستعمال طريقة مختبرية لكشف الأحمال الفيروسية، أو طريقة سريرية للعلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية، أو باتباع نهج لإجراء مسوح رقابية. وتعتمد الطريقة المستخدمة على معدّلات التغطية الوطنية باختبار الحمل الفيروسي، ومدى توافر المعلومات الديموغرافية المجهولة الهوية، ومستوى التمويل.

مقاومة الأدوية السابقة للعلاج المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري

يمكن أن تظهر مقاومة الأدوية لدى بعض الأشخاص قبل أن يبدأوا العلاج. كما يمكن أن ينتقل هذا النوع من المقاومة إمّا في وقت الإصابة بالعدوى أو يُكتسب أثناء علاجات سابقة.

وتوصي المنظّمة بترصّد مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري لدى البالغين الذين يبدؤون بأخذ العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية أو يعاودون أخذ هذا العلاج، وفي علاج الرضّع الذين يبدؤون بأخذ هذا العلاج ممّن لم يسبق لهم أن تعرّضوا للفيروس من أجل توجيه الاختيار الأمثل لمقرّرات العلاج من الخط الأول.

ووفقاً لما يرد في التقرير الموجز الصادر عن المنظّمة لعام 2024 بشأن مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري، فقد أبلغ 11 بلداً المنظّمة ببيانات عن معدّلات انتشار مقاومة الأدوية الحاوية على الدولوتيغرافير السابقة للعلاج المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري فيما بين بالغين بدأوا بأخذ العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية. ولم يكشف سوى بلد واحد عن الدولوتيغرافير بمعدل انتشار متدن للغاية بنسبة 0,2٪ كان سببه طفرة نادرة غير متعددة الأشكال في الأنزيم المُدمج. ولكن هذه المسوح أُجريت قبل طرح الدولوتيغرافير أو أثناء مراحل الانتقال المبكرة في تلك البلدان، وعليه يتعذّر عليها أن تقدم بيّنات تثبت غياب مقاومة الدولوتيغرافير لدى السكان الذين يبدؤون بأخذ العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية أو يعاودون أخذ هذا العلاج في وقت يتواصل فيه توسيع نطاق العلاج بالأدوية الحاوية على الدولوتيغرافير والمضادّة للفيروسات القهقرية وصون هذا العلاج.

وتراوحت معدّلات مقاومة الريلبيفيرين السابقة للعلاج فيما بين الأفراد الذين بدأوا بأخذ العلاج بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية دون التعرّض سابقاً للأدوية المضادّة للفيروسات العكوسة بين 0,0٪ (بفاصل ثقة نسبته 95٪ 0,0-9,4٪) في طاجيكستان خلال عام 2016 و16,6٪ (بفاصل ثقة نسبته 95٪ 11,2-24,0٪) في إسواتيني. وتشير هذه البيانات إلى أنه إذا تقرر استعمال الريلcبيفcرين مع الكابوتيغرافير بوصفهما علاجاً مديد المفعول ومضاداً للفيروسات القهقرية، فسيلزم إجراء c لكشف مقاومة الأدوية السابقة للعلاج المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري في بعض الأماكن لتحديد الأفراد الذين لا يبدون مقاومة لدواء الريلبيفرين، لأن الطفرات التي تطرأ على المقاومة السابقة للعلاج لدواء الريلبيفرين تشكل عامل خطر مسبب لفشل كبت الحمل الفيروسي فيما بين الأشخاص المعالجين بالكابوتيغرافير المديد المفعول بالاقتران مع الريلبيفرين.

ولا تتوفر حتى الآن إلا بيانات محدودة جداً من المسوح الوطنية عن معدلات مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري فيما بين الرضّع عقب إخضاعهم لمقرّرات علاجية حاوية على الدولوتيغرافير. وحُدّدت حالة موثقة واحدة لمقاومة الدولوتيغرافير لدى رضيع لم يسبق له أخذ العلاج كانت والدته تتناول علاج الدولوتيغرافير المضاد للفيروسات القهقرية (4). وتؤكد هذه الحالة على أهمية تعزيز جهود الترصّد بين الرضع وضمان التدبير العلاجي الفعال للأحمال الفيروسية العالية لدى الأمهات أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية منعاً لانتقال السلالات المقاومة للعلاج من فيروس العوز المناعي البشري.

وتظل عملية ترصّد مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري فيما بين الرضّع الذين لم يسبق لهم أخذ العلاج المضاد للفيروس ممّن شُخّصت إصابتهم حديثاً بعدواه عملية وثيقة الصلة بعصر استعمال العلاج بالأدوية الحاوية على الدولوتيغرافير والمضادّة للفيروسات القهقرية، كما يلزم تسريع وتيرة إجراء هذه المسوح. وعلاوة على ذلك، لا غنى عن التدبير العلاجي الفعّال للأحمال الفيروسية العالية فيما بين الحوامل والمرضعات للوقاية من انتقال فيروس العوز المناعي البشري إلى الرضّع.

العلاج الوقائي قبل التعرّض لفيروس العوز المناعي البشري من أجل الوقاية منه

إن الكثيرين ممّن يعيشون في أماكن تُعتبر عالية الخطورة من حيث التعرّض لفيروس العوز المناعي البشري يأخذون يومياً أدوية لتقليل فرصة الإصابة بالمرض. وتوصي المنظّمة بتوفير العلاج الوقائي قبل التعرّض بوصفه خياراً إضافياً للوقاية من فيروس العوز المناعي البشري، لأن من النادر أن يُصاب الأفراد الذين يأخذون هذا العلاج بعدوى الفيروس.

ومن الشائع ظهور مقاومة الأدوية فيما بين الأشخاص الذي يُصابون بعدوى فيروس العوز المناعي البشري رغم أخذهم للعلاج الوقائي قبل التعرّض للفيروس. ويمكن أن تقلل مقاومة الأدوية خيارات علاج الفيروس بسبب تداخل توصيف المقاومة بين الأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية المستعملة في كل من العلاج الوقائي قبل التعرّض للفيروس وفي العلاج العادي.

وتبين من استعراض للمصنفات الأدبية المنشورة في التقرير الصادر عن المنظّمة لعام 2024 عن مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري أنه كانت هناك، من بين حالات انقلاب تفاعلية المصل البالغ عددها 310 حالات أُبلغ عن حدوثها أثناء أخذ العلاج الوقائي الفموي الحاوي على التينوفيفير قبل التعرّض بالفترة الواقعة بين عامي 2020 و2023 في المرافق السريرية، نسبة 20٪ من الأفراد الذن أبدوا مقاومة لدواء التينوفوفير أو اللاميفودين بالاقتران مع ارتفاع معدّلات انتشار مقاومة الأدوية إلى أكثر من 10 أمثال في حال البدء بأخذ العلاج الوقائي قبل التعرّض أثناء الإصابة بعدوى غير مُشخّصة.

وتمثل خيارات العلاج الوقائي المديد المفعول قبل التعرض، مثل دوائي الكابوتيغرافير والليناكابافير، تطورات هامة في مجال الوقاية من عدوى فيروس العوز المناعي البشري. ويتميز دواء الكابوتيغرافير المديد المفعول، الذي يُعطى كل شهرين، بنجاعة عالية، ولكن الأفراد الذي يُصابون بالفيروس أثناء أخذهم لهذا الدواء قد يحملون فيروساً مقاوماً للدولوتيغرافير، وهو مكون رئيسي من المقررات العلاجية بالأدوية المضادّة للفيروسات القهقرية المُفضّلة لدى المنظّمة (5). وبخلاف ذلك، فإن دواء الليناكابافير، الذي يُعطى كل ستة أشهر، لا يبدي مقاومة متبادلة مُتوقعة للمقررات العلاجية المُوصى بها حالياً من المنظّمة في حالة الإصابة بعدوى اختراقية. فمعظم طفرات المقاومة المعروفة المرتبطة بالليناكابافير قادرة أيضاً على تقليل نسخ الفيروس، ممّا يحد من قدرته على الاستمرار في الانتقال (6). ومع أن طفرات المقاومة قد تطرأ على كلا المنتجين، فإن حالات العدوى بفيروس العوز المناعي البشري تظل نادرة للغاية في حال استعمال العلاج الوقائي المديد المفعول قبل التعرض بحسب الوصفة الطبية.

وبالنسبة لحلقة دابيفيرين المهبلية، لم تثبت تجارب المرحلة الثالثة أي فرق يُذكر في مقاومة المثبطات المنتسخة العكسية اللانوكليوزيدية بين مجموعة حلقة دابيفيرين المهبلية ومجموعة الغفل. ومع أنه من غير المحتمل حدوث أي مقاومة جهازية على ما يبدو بسبب انخفاض معدلات الامتصاص، فإنه لا يمكن استبعاد ظهور مقاومة للأدوية في الجهاز التناسلي.

ولرصد فعّالية الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري المستعملة في العلاج والوقاية على حد سواء، توصي المنظّمة البلدان بإجراء مسوح ممثلة وطنياً من أجل رصد مستويات مقاومة الأدوية المضادّة للفيروس فيما بين الأشخاص الذين يبدؤون بأخذ العلاج والأشخاص الذين يأخذونه وفيما بين الأشخاص الذين يُصابون بهذا الفيروس رغم أخذهم للعلاج الوقائي قبل التعرّض له.

استجابة المنظّمة

إن تقليل انتشار مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري إلى أدنى حد يشكّل جانباً حاسم الأهمية من جوانب الاستجابة العالمية الأوسع نطاقاً لمقاومة مضادات الميكروبات. ويمثل إطار عمل المنظّمة المتكامل الجديد بشأن مقاومة الأدوية في مجال مكافحة فيروس العوز المناعي البشري والتهاب الكبد B وC وعدوى الأمراض المنقولة جنسياً، 2026–2030، خريطة طريق موحدة بشأن الوقاية من مقاومة الأدوية ورصدها والاستجابة لها فيما يخص كل هذه المجالات المرضية.

وبناءً على خطّة العمل العالمية الصادرة سابقاً عن المنظّمة بشأن مقاومة الأدوية المضادّة لفيروس العوز المناعي البشري 2017-2021، فإن الإطار الجديد يتوافق مع استراتيجيات قطاع الصحة العالمية بشأن مكافحة فيروس العوز المناعي البشري والتهاب الكبد الفيروسي وعدوى الأمراض المنقولة جنسياً للفترة 2022-2030 وبرنامج عمل مكافحة مقاومة مضادات الميكروبات، على التوالي، ويحدد الأغراض  الاستراتيجية الخمسة التالية:

         1- الوقاية والاستجابة: تنفيذ تدخلات عالية الأثر تركز على الناس للوقاية من حالات العدوى ومن مقاومة الأدوية وكشفها والاستجابة لها؛

         2- الرصد والترصّد: تعزيز نظم الترصّد الوطنية واستخدام بيانات روتينية لتقييم جودة الخدمات وتوجيه التدخلات اللازم تنفيذها للوقاية من مقاومة الأدوية؛

         3- البحث والابتكار: سد الفجوات المعرفية وتعزيز البحوث المتعلقة باستحداث أدوات فعالة وتطبيقها لتقليل مقاومة الأدوية إلى أدنى حد؛

         4- القدرات المختبرية: زيادة نظم المختبرات القوية لرصد حصائل العلاج والاضطلاع بجهود ترصّد مقاومة الأدوية؛

         5- الحوكمة وآليات التمكين: ضمان إمساك البلدان بزمام الأمور وإشراك المجتمع وتنسيق العمل وتوفير التمويل المستدام.

ويشدّد  الإطار على العمل المتكامل والمتعدد القطاعات ويزود البلدان بالدعم اللازم في ميدان مواءمة الاستجابات الموجهة لمقاومة الأدوية مع استراتيجيات أوسع نطاقاً بشأن مكافحة مقاومة مضادات الميكروبات وجهود تعزيز النظم الصحية.

المراجع

1. Global HIV statistics – fact sheet 2025. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2025 (https://www.unaids.org/sites/default/files/2025-07/2025_Global_HIV_Factsheet_en.pdf).
2. Girón-Callejas, A., Lorenzana, R., Pickles, M. et al. High HIV viral suppression among adults receiving WHO-recommended first-line dolutegravir-based antiretroviral therapy in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of programmatic evidence. AIDS Res Ther 22, 91 (2025). https://doi.org/10.1186/s12981-025-00788-8
3. Loosli T, Han N, Hauser A, Josi J, Ingle SM, van Sighem A et al. Predicted dolutegravir resistance in people living with HIV in South Africa during 2020–35: a modelling study. Lancet Glob Health. 2025;13(4):e698–706 (https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00553-9)
4. Bamford A, Hamzah L, Turkova A. Paediatric antiretroviral therapy challenges with emerging integrase resistance. Curr Opin HIV AIDS. 2024 Nov 1;19(6):323-329. doi: 10.1097/COH.0000000000000876. Epub 2024 Jul 5. PMID: 38967797; PMCID: PMC11451947 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10552825/pdf/aids-37-2097.pdf)
5. Ahluwalia AK, Inzaule S, Baggaley RC, Vitoria M, Schaefer R, Schmidt HA, Rodolph M, Giron A, Jordan MR. Characterization of dolutegravir drug resistance in persons diagnosed with HIV after exposure to long-acting injectable cabotegravir for preexposure prophylaxis. AIDS. 2022 Nov 1;36(13):1897-1898. doi: 10.1097/QAD.0000000000003322. PMID: 36172874; PMCID: PMC9594132 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9594132/)
6. van Zyl G, Prochazka M, Schmidt HA, Orrell C, Schapiro JM, McCluskey SM, Vitoria M, Kantor R, Parikh UM, Rodolph M, Jordan MR, Shafer RW. Lenacapavir-associated drug resistance: implications for scaling up long-acting HIV pre-exposure prophylaxis. Lancet HIV. 2025 Oct;12(10):e732-e736. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00128-6. Epub 2025 Jun 18. PMID: 40543515; PMCID: PMC12435527 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12435527/)